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调控氧气应用率的钥匙,新科诺奖颁给它,氧气

 
 
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本报记者张佳星
10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,天辰平台网址威廉⋅凯林、彼得⋅拉特克利夫、格雷格⋅塞门扎由于发现了氧气感知通路(生命体对缺氧和富氧做出不同反响的分子机制)而获奖。
 
“没有想到今天颁发的诺贝尔奖会授予氧气感知机制的发现,它是十分根底的研讨,没有明白的应用转化,但又能够衍生出很多应用转化。”10月7日,清华大学生命科学学院教授杨茂君对科技日报记者表示,这启示我国学者越是根底的研讨越有可能取得诺奖。
 
“这是一项很巨大的发现,细胞对氧气的响应关于生命的安危十分重要。”武汉大学中南医院研讨助理教授姬燕晓表示,面临缺氧的生死要挟时,它给了机体“向死而生”的时机。
 
根底研讨常常是单调、乏味、令人望而却步的,这次的新科诺奖将向群众提高3个需求人吐血记忆的专业词汇:缺氧诱导因子(HIF)、希佩尔-林道(VHL,von Hippel-Lindau)基因、促红细胞生成素(EPO)。
 
体内的HIF时辰在产生,保证生命平安
 
当机体感遭到氧气供给缺乏时,HIF就仿佛一杯醒脑咖啡,天辰登陆内部网激活体内基因的转录,使得机体打起“十二万分肉体”应对低氧环境,比方召唤来EPO,请求红细胞前来增援。
 
正是研讨缺氧如何惹起EPO产生,把拉特克利夫和塞门扎引向了HIF的发现,以及整个氧气感知通路的完善。
 
“但其实,即使是不缺氧的状态下,你的体内也有HIF在不时产生。”姬燕晓说,它并不是在缺氧的时分才产生,而是缺氧的时分才富集。
 
正常状况下,HIF一方面不时产生,另一方面不时降解。这其实是十分糜费资源的,与生命系统中集约的肉体不太分歧,普通状况下,蛋白质生命活动的大分子是需求时才呈现。这阐明HIF在机体里十分重要,不容有一刻供给不上。
 
HIF的重要性还表现在它的迅疾富集速度上。“一旦机体认识到缺氧,比方脑梗、心脏缺血等,HIF会疾速在细胞里积聚,只需求4—5分钟就可以到达很高的浓度。”姬燕晓说,这阐明在正常状态下,它的产生和降解速度都十分快。
 
在HIF不被需求的时分,它的一个亚基(HIF-1α)会被泛素化降解,使它无法成形。也就是说,泛素衔接酶会过来给它打上一个“处置”的标签,随即使被拉到细胞中一个名为“蛋白酶体”的细胞器中降解。
 
但也有例外,VHL病人由于VHL蛋白的缺失,很多富氧时不应表达的基因照旧在表达,这阐明HIF没有被胜利降解。凯林经研讨证明VHL蛋白决议HIF-1(HIF家族成员之一)能否会被降解。
 
巧妙调理HIF,让危重病人渡过难关
“在临床理论中,我们能够经过上调HIF的程度,天辰登录网址协助心肌梗死或者脑缺血患者在缺血时渡过难关。”姬燕晓说,上调HIF的手腕是从事医学研讨学者孜孜以求的。
 
例如中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐熠达此前在《肝脏病学》上发表的相关论文显现,研讨团队发现了一种因子能够将降解时HIF头上的“处置”标签去掉,使得HIF由于得不到降解而富集,进而维护肝脏缺血再灌注的损伤。团队肯定了MCPIP1-HIF-1α轴作为一个重要的途径,并以为可能是肝脏缺血再灌注损伤干预的良好靶点。
 
“关于癌症,则需求探究下调HIF的救治计划。由于一些肿瘤的生长,它常常集聚成一团的肿瘤,内部是一种缺氧的条件,这个时分HIF在肿瘤里的含量就会上升,协助肿瘤生存。”姬燕晓说。由于肿瘤的生成离不开重生血管,假如促进降解HIF-1α或相关蛋白(如HIF-2α),就有望对立恶性肿瘤。目前,已有相似的疗法进入了早期临床实验阶段。
 
关于正常人而言,氧气的应用效率决议生命质量
 
“高等生物都停止有氧代谢获取能量,生命的过程是将食物转变成能量,并把氧气转变为水。”杨茂君说,人类很多疾病的产生都是由于氧气的应用效率不高形成的。发现人体内的氧气感知通路,不只意味着发现了一个机体自带的维护机制,还意味着取得了调控氧气应用率的钥匙。
 
氧气应用率决议着生命的质量,在体内氧气的应用是很长的一条上下游通路。“大量的氧气参与生命活动是在细胞线粒体内的呼吸链上,这能够是感知系统的下游。我们也在线粒体呼吸链中发现了缺氧状态下关键蛋白质表达变化。”杨茂君说,因而氧气的缺乏将带动机体内部一个很大网络的变化,而有效的应对、防止缺氧状态的损伤是一个系统的工作。
 
“例如,老年痴呆症的发作很大水平上由于氧气应用效率不高。因而,应用氧气停止充沛的有氧代谢,关于安康人群来说,是十分有益的。”杨茂君表示,此次诺奖的授予也将启示人们正确认识安康的实质。

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